科学家们在来自5个不同家庭的12个人身上发现了一种罕见的基因怪癖，导致他们的细胞无法正确地循环利用受损部分。这种突变可能是致命的，但这些个体存活了下来，并与神经发育状况共存。
正常情况下，细胞会通过一种叫做自噬(autophagy)的过程来处理损坏的内部机制、功能失调的蛋白质、毒素和病原体，自噬在希腊语中译为“自我进食”。在这个过程中，细胞将所有垃圾打包成一种叫做自噬体的特殊袋子，然后与细胞垃圾处理装置溶酶体融合。溶酶体含有分解所有垃圾的消化酶，这样组成部分就可以被细胞重新利用。
根据《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine) 2020年发表的一份报告，在人类身上，当自噬出现问题时，随之而来的细胞垃圾堆积会导致从神经退行性疾病到癌症等各种疾病。当涉及自噬的大约20个关键基因中的一个发生突变时，这种功能障碍就会发生。
根据动物研究，如果这20个基因中的任何一个严重受损或完全丧失功能，动物通常就不可能生存。例如，根据各种报道，出生时没有ATG7这种必需自噬基因的转基因小鼠幼崽在出生24小时内就会死亡。2014年发表在《癌症发现》(Cancer Discovery)杂志上的一份报告称，从成年老鼠身上删除相同的基因会导致它们在几个月内死于感染或神经退化。
英国纽卡斯尔大学(Newcastle University)线粒体病理学教授、资深作者罗伯特·泰勒(Robert Taylor)说，“对老鼠的研究表明，没有它们你就活不下去，”这意味着20个核心基因。“所以，我们认为人类也是如此。”但是现在，Taylor和他的团队在6月23日发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上的报告中指出，他们已经发现了12个有缺陷的ATG7基因，这些基因所编码的蛋白质几乎没有。
ATG7蛋白启动了构建自噬体的过程，自噬体是细胞的特殊“垃圾袋”，据说这使它成为整个自噬过程的关键。这12个被确认的个体存活了下来，尽管有神经障碍，“这告诉我们一些东西，关于自噬生物学，我们还不知道的一些东西，一定是在补偿人类的这个过程，”泰勒说。
“一个明显的问题是，是什么让这些患者在自噬能力大大减弱的情况下存活这么长时间?”密歇根大学生命科学研究所(University of Michigan’s Life Sciences Institute)细胞生物学家、教授丹尼尔·科利昂斯基(Daniel Klionsky)说，他没有参与这项研究。Klionsky在一封电子邮件中告诉Live Science，如果其他机制确实可以弥补ATG7的不足，那么下一步就是识别它们，并确定这些机制是否可以作为治疗此类遗传疾病的一种形式。
神秘的突变
Klionsky指出，由于自噬相关基因的突变往往会导致致命的后果，在研究人类的这种基因变化时，“很难找到足够数量的患者来获得有意义的结果”。他说，研究小组能够找到这么多ATG7基因突变的人，这一事实“使研究结果更有说服力”。
泰勒说，研究人员通过一家专门研究线粒体疾病的诊所发现了前两名研究参与者，因为他们的一些症状似乎与线粒体疾病相符。这两名患者分别为28岁和18岁的姐妹，她们都表现出轻度到中度的学习困难、肌肉无力和协调性障碍(称为共济失调)，以及听力损失、眼睛畸形和面部畸形。
对姐姐的脑部扫描显示她的小脑发育不全，即位于脑干后面的小脑不能正常发育。大脑的这个区域对协调运动至关重要。胼胝体，连接大脑两个半球的神经束，在大脑后部也显得异常稀薄。
泰勒说，通过观察这两姐妹之间的共同症状和对最年长的大脑进行扫描，“我们意识到处理这一问题的最佳方法是遗传，我们从那里着手。”研究小组发现，这对姐妹都携带ATG7基因的隐性突变，这大大降低或消除了其制造ATG7蛋白的能力。
“我们想，‘这不可能是对的，’”泰勒说，考虑到在老鼠身上看到的ATG7缺陷的灾难性影响。“然而我们能够展示……实际上，我们无法在第一家族的肌肉或细胞中检测到ATG7。”为了更好地理解这些违反直觉的结果，研究小组开始寻找更多与这对姐妹具有类似ATG7突变的个体。
Taylor说:“你不能在一个家庭中提出一个令人信服的案例，”然而发现几个家庭有相同的基因突变和临床症状的组合将加强他们的发现。“然后你开始做一些侦探工作，把所有这些放在一起，让你觉得，‘我们正在做一些事情。’”
因此，该研究的主要作者杰克·科利尔(Jack Collier)当时是泰勒实验室的一名博士生，他使用一种名为GeneMatcher的在线工具，在该研究的12名患者队列中找到了另外10名患者。该工具是在贝勒-霍普金斯孟德尔基因组学中心(Baylor-Hopkins Center for Mendelian Genomics)的支持下开发的，旨在将对相同基因感兴趣的患者、研究人员和临床医生联系起来。
通过GeneMatcher，该团队确定了另外四个家庭，分别位于法国、瑞士、德国和沙特阿拉伯。携带ATG7突变的家庭成员年龄从6周到71岁不等，表现出一系列类似的神经系统症状，尽管症状的严重程度在个体之间有所不同。总的来说，患者表现为神经发育缺陷、面部畸形和共济失调。每个家庭都有一个或多个病人接受了脑部扫描，和第一个病人一样，他们的小脑发育不全，胼胝体很薄。
除前两位患者外，研究小组在所有患者的肌肉细胞样本中，以及从患者样本中培养出来的成纤维细胞(结缔组织中分泌胶原蛋白的细胞)中都发现了残留的ATG7蛋白。甚至在前两姐妹中，一些参与自噬的蛋白质仍然出现在它们的细胞中，尽管数量非常少。这表明个体的基因突变并没有完全抑制自噬。
泰勒说，研究人员仔细观察这些突变后发现，每个患者的ATG7基因略有不同。当一个DNA构建块被另一个置换时，就会发生突变，而这种置换在DNA链上的位置决定了突变如何改变产生的蛋白质。利用计算机模型，该团队绘制出了所有患者的突变出现的位置，并发现了一个普遍的主题:突变出现在DNA序列高度保守的部分，这意味着它们在从酵母到老鼠到人类的各种生物体中通常是相同的。
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Klionsky说:“很难在人体上进行实验。”“当然，包含小鼠和酵母研究的数据使结果更有力。”
尽管如此，关于这些神秘突变的许多问题仍然没有答案。也就是说，当细胞不能通过通常的方式“吃掉自己”时，人们如何生存?
在苏格兰邓迪大学(University of Dundee)负责自噬研究的首席研究员伊恩·甘利(Ian Ganley)在《新英格兰医学杂志》(NEJM)的一篇评论中写道，这些细胞一定是在某种程度上处理功能失调的蛋白质和损坏的机体，“因为没有观察到细胞‘垃圾’的累积。”Ganley写道，这表明一些其他机制填补了atg7相关自噬的缺失。
他补充说，识别这种机制将是开发治疗自噬受损综合征的关键，无论是由于新研究中描述的基因突变，还是像阿尔茨海默氏症这样的神经退行性疾病。泰勒说，这样的治疗可以包括药物，提高这些替代机制的活性，帮助细胞更有效地摆脱自己的垃圾。Klionsky说，另一种选择是基因治疗，将有缺陷的自噬基因的工作副本插入到基因组中，以取代突变版本。
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泰勒说:“目前，我们仍在试图了解一些生物学知识，但希望能在相关系统中实现。”只有这样，该团队才能解决这个问题:当自噬出现问题时，哪种潜在的治疗方法可以促进自噬。
